普罗布考联合瑞舒伐他汀钙对颈动脉斑块的影响研究【字数：6914】
前言
由于人类生活环境的不断变化、饮食结构的改变和老年人口数量的增多，患高血压、高脂血症、糖尿病的人群数量在不断增长。这些疾病属于代谢性疾病，它不是只对人体的某个器官的损害，而是对人体具有一个系统的损伤。高血压、高脂血症以及糖尿病的形成影响整体循环系统，在长期对血管及血液给予超负荷的情况下，造成动脉血管硬化（atherosclerosis,AS）[1]。同时血液粘稠、血液流速减缓、血管壁受损导致血液中的脂质停留于血管破损处，长期聚集形成斑块。AS的形成影响着循环系统的正常生理功能，导致心脑血管系统的病变，而心血管系统的疾病已在全球范围内属于高发状态，不同的心血管疾病危害也有所不同。冠心病或心梗会引起血管堵塞对心肌造成危害。心肌坏死过多，有可能会引起心功能不全、心律失常等并发症如心肌变薄、心脏破裂、乳头肌破裂、栓塞等。心肌病主要会引起心力衰竭、呼吸困难、心律失常、血栓等。
患者早期机体内的炎性物质、血脂、血糖是最早发生改变的，这些物质是导致血管发生逐渐发生病理改变的基础原因，促进了AS的发生发展[2]。体内的AS产生后，其斑块通常情况下容易出现在颈部动脉血管壁上。国内外研究发现[3]，动脉粥样硬化由于血液中凝固产生的斑块，脱落至血液中，形成血栓，成为发生脑梗死的重要致病因素。血管硬化和斑块的形成，影响血流，导致血栓形成，使管腔狭窄甚至闭塞，或斑块阻隔于颈动脉，造成血流中断，这些都是形成脑梗死的理由。在日常生活中，若积极的改善自身的生活方式，尤其是注意健康饮食及加强锻炼的情况下，可以进一步控制和预防冠脉硬化的发生和颈部血管AS的发生，进一步降低板块和血栓的形成，以及中风导致的残疾并发症，在临床中对冠状动脉和颈动脉粥样硬化的病人进行干预治疗，从而改善血管损伤。因此必须控制血浆脂质、血糖以及减少炎性物质的侵袭。他汀类还原酶抑制剂能够有效的阻断机体内出现的细胞内羟甲戊酸代谢途径，随着药物浓度加大，治疗以后会逐步降低细胞所合成的胆固醇。同时血清胆固醇清除增加[4]。他汀药品以其自身的化学结构特点，其能够控制胆固醇的生成，进而可与胆固醇生成的过程相拮抗，从而使得胆固醇的生成量减少。他汀药品还能作用于肝组织，能够有效地从根源上抑制其合成载脂蛋白B-100，同时，还能进一步减少脂蛋白分泌。抑制血管硬化和血栓以及骨质疏松，通过抗肿瘤抗老年痴呆和进行抗排异性的辅助性治疗，对于老年人和癌症病人是有效的治疗手段。通过抗炎、抗氧化、抗血小板聚集的多重作用实现其非调血脂的作用使得他汀类药物变成为临床上使用最为广泛的调脂药。其次，他汀类药品因其具有的非调脂作用，能够保护斑块的固定以避免其脱落，并且在一定程度上改善血管内皮功能以及抑制血管平滑肌的变性等。其他研究表示[5]，瑞舒伐他汀还原酶抑制剂，竞争HMG‐Co A的酶活性位点来抑制胆固醇合成，从而成为最新用于调节血浆脂质含量的药品。斑块在人体内形成以后需要治疗的方案，往往采用抑制血栓形成或者是缩小板块两个方向。瑞舒伐他汀对于以上两种疗效具有显著效果，还可以通过降低胆固醇在体内的含量提高治疗效果。故血浆脂质的含量在用该药物作用后能逐渐的减少。普罗布考通过一系列反应减少胆固醇的合成、促进了胆固醇的分解，降低了低密度脂蛋白，改变了高密度脂蛋白的性状，能够使胆固醇的比率恢复人体正常水平，作为一种合成抗氧化剂，其具有强大抗脂质过氧化、调脂和抗炎的作用，因此我们在临床上使用它，可以防止动脉血管硬化及其引起的心脑血管疾病。
动脉粥样硬化（AS）出现在人体功能退化后，由于人体代谢的下降，体内会出现积累的复合碳水化合物和体脂，引发增生的纤维组织和组织钙化，从而引起动脉内膜退化[6]。动脉粥样硬化表现为引发全身病变的血管性疾病，人体的逐渐老化不从本质上反映在老化的血管。但在一些非生理的情况下引起的血管硬化则可以称之为病变，而它的病变会引起整个血液循环的紊乱，长期的血管变性，必定会影响到机体的各个脏器的血液循环供应，并且由于代谢紊乱对血管壁进行侵蚀，血管逐渐硬化，因此会引起许多的继发性病变，如在血管壁形成的斑块，逐渐形成的临床表现为斑块破裂、出血，最终以至于形成局部的血栓[7]。如此周而复始，造成对整个机体的损害。当人体出现斑块，由于血液的流动会引发全身动脉的病变，特别是血管纤细的脑部，更容易引发动脉的病变，比如脑梗死和出血性脑卒中。退行性改变反映在下肢会出现，下肢疼痛或者静脉曲张。退行性改变发生在躯干部，则会出现冠状动脉及颈动脉的粥样硬化[8]。由此可知，心血管和脑血管疾患的发生，主要是由于长期脂质代谢紊乱引发动脉粥样硬化形成斑块，斑块阻塞血管引起相关的疾患。他汀类药品因其特有的化学结构属性，被广泛用于临床血脂的治疗当中。它其次的作用是稳定并可减小斑块的大小，并且能起到抗炎、抗氧化及改善内皮细胞等效果，通过此诸多作用，充分发挥其对不同机体的循环系统的保护作用[9]。普罗布考是一种人工合成的抗氧化剂，保护内皮细胞不受伤害，减小动脉斑块的形成等效果与其具有抗脂质过氧化作用分不开，而且使用过程还能够抑制致炎因子、抑制形成动脉硬化的基因表达，进而到达可以延缓动脉硬化甚至防止其发生的效果[——]。因此，如果应用该药物调血脂的作用，通过提高胆固醇的分解和降解降低胆固醇的含量，普罗布考与其他药物联合可以提高效率，增加治疗效果。
动脉粥样硬化（AS）的发病因素包括是糖尿病、高血压、高脂血症、年龄和遗传方面的因素等，该种疾病不是由单一原因导致的，是由多种原因所引起的一种非常常见的全身性血管疾病[10]。其中大部分造成该病的原因都是由于代谢的紊乱引起了体内脂质水平的失衡导致的。长期的高血糖、高血脂、高血压状态，使同时引起血液和血管病变，长期高血糖引起血管壁增厚，使其弹性变差，使血液变得粘稠，脂质含量增加引起血管粥样硬化。同时长期血压控制不佳，使血管承受的压力会增强，血管壁会代偿性的增厚，弹性会出现下降。随着年龄的增长，AS主要涉及到大动脉和中动脉，而其中的颈动脉是最为常见且最容易的发病部位[11]。机体内炎性物质的升高，血脂和血糖无法有效控制，长期高于正常水平都促进了AS疾病的发展。动脉斑块的形成是由血管的慢性病变所引起，炎性物质、血脂、血糖等都发挥了重要的作用。血管的慢性病变如管壁的增厚，弹性变差、结构损伤等，都是引起斑块的病理基础，一旦血管壁受到破坏，尤其是血管内膜的损伤，会引起内皮细胞降解5-羟色胺、组胺、及去甲肾上腺素等的功能下降，使机体的平衡打破[12]。它的症状往往取决于血管病变及受累器官的缺血程度。，经典的内皮血管损伤学说、机体炎症反应学说、氧化应激（Oxidative Stress，OS）学说等都试图对该病的发生发展进行全面阐述，但不太理想，目前该病的发病机制仍未能明确解释。
颈动脉硬化（Carotid atherosclerotic,CAS）在近些年来，由于我们国家的人们都大大的提高了自己的生活水准，改变了自己的饮食方面的结构，遂逐渐成为最常见的AS病变[13]。遗传方面的因素也成为其发生的很重要的原因[14]。如果患者患有高血压病，同时有糖尿病的话，那么患者发生CAS的几率将会比一般人高很多。作为现阶段医疗上使用最普遍的降低人体血液中脂质水平的药物，他汀类药品在药物学上是内源性的胆固醇合成限速酶HMG-Co A的抑制性药剂，可以通过阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径而降低体内血清总胆固醇TC、LDL、TG，升高体内的HDL的水准，这是因为其与HMC-CoA有相同的化学结构，并且与HMG-Co A的亲和力很高，因此能够全面的降低体内的血脂水平。同时，他汀类药品抗炎、保护血管，以及清除氧自由基等作用与其非调脂作用关系密切，包括抗氧化作用、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞的变性都与该作用有关。这些作用相互协作，调节机体的循环系统，保护全身血管不受侵害。普罗布考作为FDA唯一承认的抗氧化药物，会通过降低血液内不饱和脂肪酸，甘油三酯和胆固醇等降低斑块沉积，作为合成氧化剂的一种与他汀类药物有着相似的治疗效果，特别是对于动脉粥样硬化有显著的效果。两者的联合使用，在临床用药上非常常用且有效[15]。
AS作为全身性血管疾病的病理基础，不仅降低了人们的生活质量，特别是一些中老年人的生活饱受其压力，而且严重损害着人们的身体健康，对人类的生命造成了威胁[16]。随着国民经济的快速增长，人们的生活水平得到了提高，但随之而来的人口的老龄化使得AS的发病率也在迅速增长。动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，主要危险因素有高血压、高血脂和大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。高血压患者动脉粥样硬化发病率明显增高。高血压和动脉粥样硬化互为因果，二者常同时存在。机体如果不能很好控制血压血糖，那么三大营养物质代谢不能够正常的进行，机体逐渐向病态的方向发展，逐步影响重要脏器正常生理功能，最终导致重大疾病的发生。动脉因粥样硬化而致管壁弹性降低，当心脏收缩时，它暂时膨胀而保留部份心脏所排出血液的作用即减弱，收缩压将升高而脉压增宽。动脉形成粥样硬化性动脉瘤时，管壁为纤维组织所取代，不但失去紧张性而且向外膨隆。这些都足以影响全身血流的调节，也加重心脏的负担，严重者出现猝死等脑血管意外，以上就是AS导致冠心病和脑卒中的发病病理基础。统计资料显示，在脑血管意外疾病中，AS占首位[17]。国外研究调查提示[18]，老年人（特别是年龄＞65岁）中大约有82.8%的患者死于心脑血管病。如此庞大的数字，作为医务人员要深刻思考，要着重探究致病因素，同时又需要加快新药的研发，以期发挥更好的医疗水平，提高人们的生活质量。糖尿病引起的血糖变化、高血压导致的
血压变化、高脂血症以及机体在病理状态下所产生的因此在抗CAS的治疗当中降低血脂、抗炎抗凝、抗氧化、降低血压、血糖控制是必不可少的治疗策略。正常动脉壁由内膜、中膜和外膜三层构成，发生动脉粥样硬化时，动脉壁出现脂质条纹、纤维斑块和复合病变三种类型的变化，即出现内脏或四肢动脉管腔狭窄或闭塞，在侧枝循环不能代偿的情况下，使器官和组织的血液供应发生障碍，产生缺血、纤维化或坏死。如冠状动脉粥样硬化可引起心绞痛、心肌梗塞或心肌纤维化；脑动脉粥样硬化引起脑萎缩；肾动脉粥样硬化引起高血压或肾脏萎缩；下肢动脉粥样硬化引起间歇性跛行或下肢坏疽等临床症状。[19]。现阶段流行的探讨机制有很多，因此斑块形成的发病机制尚未完全明了，如脂肪浸润学说、内皮损伤理论、炎症反应理论、氧化应激理论等多个学说[20]。近年来，在CAS患者中采用他汀类药物联合普罗布治疗展现了很好的疗效，这种药物合用比起以往药物单用具有更强大的抗动脉硬化效果[21]。
瑞舒伐他汀相继于2001年、2002年在Japan、Netherlands上市，并于2003年取得FDA认证。放射性标记研究表明[22]，瑞舒伐他汀安全且和耐受性良好。瑞舒伐他汀（Rosuvastatin），商品名为可定，作为一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。它的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。所以选择静脉给药时主要肝脏清除，极少部分可以经过肾脏清楚，它的药效动力学几乎不受中度以下肝损伤的影响，而引发横纹肌溶解的不良反应较为罕见。因其特殊的化学结构和经过一系列化学反应，是目前降低体内LDL-C水平最有效和最好的他汀类药品[23]。瑞舒伐他汀的最初药理机制是从高密度脂蛋白中选择性的吸取胆固醇脂质[24]。然后通过其抗炎、抗氧化以及抗凝血等作用，实现其抗动脉硬化的目的，以发挥其非常强的降脂功能。它还可以通过激活动员内皮细胞祖细胞和移动胆固醇结晶的方式来达到同样的目标[25]。瑞舒伐他汀有助于减少血液内脂质，并能有效的缓解血管壁脂质沉积造成硬化的发展[26]。目前有许多研究，包括ASTEROID试验和METEOR试验，已经证明应用瑞舒伐他汀可以缓解血管壁脂质沉积造成的硬化[27]。而且研究发现[28]，瑞舒伐他汀可减轻大鼠血管壁脂质沉积造成硬化的程度，它起作用是因其具有活性，通过上调SR-BI的表达以及抑制p-ERK1/2的水平和AT1受体的表达来实现的。
普罗布考（probucol），又称丙丁酚，起初是以降脂药在治疗中应用，因此一直也没有收到重视，也没引起大家的关注，然而，随着对其药理研究的不断深入，人们认识到了其具有独特的药理作用，这种药能够在不加剧患者AS严重程度的情况下，有效降低患者血浆高密度脂蛋白水平。普罗布考区别于其他调脂类药物的原因是因为普罗布考选择通过抑制细胞间粘附因子-1和P-选择素的表达抑制单核细胞粘附到内皮细胞增进了NO的活性，在降脂的同时能抑制一些重要炎症因子的表达（如肿瘤坏死因子-α、血管内细胞粘附分子-1等），在降低胆固醇的同时也降低了HDL的水准，同时，普罗布考还能够保护血管内表皮并改善其作用[29]。研究表明[30]，短期疗程一般是建议服用普罗布考小于3个月，研究提示它可明显降低血清总胆固醇TC约10%-20%，降低低密度脂蛋白LDL-C约10%-20%；长期疗程一般是建议服用普罗布考大于3个月，则它可明显降低血清中血清总胆固醇TC约20%-25%。该药的药理基础主要是以下几点：①通过降低反应链中主要限速酶-HMG-Co A的数量，控制胆固醇在体内的合成作用进而导致其在体内的含量出现减少。②抑制机体合成ApoB（载脂蛋白B），从而逐渐降低血清中LDL-C水平。③促进LDL-C的分解和清除，能同时通过两种途径加速LDL-C的代谢过程（受体或非受体机制）。研究表明[31]，使用普罗布考三个月可使患者血清中的TC和LDL-C降低至原来的80%-90%；而如果使用其三年以上可以患者血清中的TC下降为原来的75%-80%，普罗布考通过显著降低血脂水平，从而减少了对心血管的压力，降低了心血管病变风险[—]。既然瑞舒伐他汀和普罗布考都能有效地抗动脉硬化，那么如果将这两种药物联合应用就有可能产生协同甚至是叠加的药物疗效。
为了对比应用瑞舒伐他汀联合普罗布考和单用瑞舒伐他汀在抗动脉硬化中的治疗优势，我们观察了116名已确诊为颈部血管动脉硬化症的病人的治疗效果，他们被随机分为两组，单一药物组和联合药物组，每组病人均不因年龄、性别、疾病轻重等受影响。观察指标有动脉管壁斑块的大小、血浆的脂质水平、血糖、血压等。分为对照组和联合治疗组。对照组在治疗上应用瑞舒伐他汀（10mg/片），用量每次1片，每天1次；联合治疗组在治疗上应用瑞舒伐他汀（10mg/片），用量每次1片，每天1次、普罗布考0.5g，bid饭后温水送服，持续服药40周，并且紧密观察患者的治疗状况、身体状况和各项指标，评估疗效，这样有利于指导临床治疗。
1材料与方法
1.一般资料
1.1病例抽取
随机选入116例从2017年1月1日到2018年1月30日在我院神经内科门诊和入院的CAS病人。根据在本院进行颈部血管彩超检查发现颈部血管有斑块，并且同时诊断颈部动脉血管中膜厚度（intima-media thickness,IMT）厚度增高，即检查病人颈部血管彩超显示IMT≥1.1mm。无其他特殊疾患，不限制入选患者患病的时限、性别，入选患者年龄控制在45到80岁之间，入选患者均有高脂血症，检测其空腹血糖需要在4.0 mmol/L到8.5 mmol/L之间，血压要求高压110-150 mmHg，低压70-105 mmHg。
1.2纳入标准及指标测定
1.颈动脉斑块检测：患者采取仰卧位，行颈部动脉血管彩超。以《血管早期病变检测的中国专家共识草案》为重要参考，判断是颈动脉是否有脉斑块：在颈动脉系统中，任何血管的近侧或远侧壁有突出到腔内的回声结构，同时检测到IMT≥1.3mm，则该患者被诊断为颈部动脉血管内有斑块形成。当IMT≥1.1mm定义为IMT增厚。IMT增厚伴或不伴有颈动脉斑块形成即诊断为CAS，同一位患者的IMT厚度的确定是由两名高级医师做出检查后算的的平均值。
2.据2018板欧洲高血压管理指南：排除生理、病理因素等情况下，在同一天内不同的时间，用水银柱血压计进行血压测试，每天最少检测三次，必须连续监测2天，患者的血压控制在平均收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，并排除由其他疾病引发的继发性质的血压升高的情况。
3.根据2018年ADA糖尿病诊疗标准：空腹血糖≥7.0mmol/L，或一天内的随机血糖（末梢或静脉）≥11.1mmol/L或糖耐量实验2h BS≥11.1mmol/L。糖尿病病史明确且正在服用降糖药物（包括胰岛素）。长期无降脂药服用史，空腹血液检测血总胆固醇TC、血脂TG、低密度脂蛋白LDL-C、高密度脂蛋白HDL-C等。对于长期服用降脂药物的患者，必须严格停止服用降脂药物≥2周，隔夜禁食＞12 h，空腹静脉血检测总胆固醇TC、血脂TG、低密度脂蛋白LDL-C、高密度脂蛋白HDL-C等。
4.身体质量指数（BMI，Body Mass Index）=体重/身高2，限定范围：19kg/m2≤BMI≤35kg/m2。
5.无性别要求，选择年龄在45-80岁。
6.遵循医学伦理原则，每位患者签署知情同意。
1.3排除标准
1.严格排除使用免疫抑制剂和激素患者（特别是长期激素治疗）。
2.伴有脑卒中、创伤性疾病、严重的消化及泌尿系统损伤、身体患有其他部位肿瘤、自身免疫性疾病、糖尿病加重并发其他的症状、很难治愈的心脏疾患、心脏疾病引起的休克。
3.近期进行过手术，或患有精神方面疾病又处于发作期者；已行手术且出现明显感染，或服用激素类药物等可对血糖控制有所影响者。
4.意识有障碍，不能听从医嘱配合服用相应的药物的患者。
1.4实验仪器
1.主要仪器设备
彩色多普勒超声请自己补下仪器型号和厂家
分光光度计
血糖监测仪
酶标仪
恒温培养箱
低温离心机
2.主要试剂
人血清hs-CRP试剂盒(浙大迪迅生物基因公司生产)。
1.5观察指标
1.在治疗前所有病患均检测：（1）早餐前检测血HCY，肝功、肾功、TC、TG、LDL-C和HDL-C；（2）颈动脉彩超：①IMT的评价方法：检测颈部两侧近端颈总动脉和球部的IMT，然后取两侧检测结果的均值。②斑块的评价方法：测脂质粥样沉积最长直径的长度和其厚薄度中最厚处的数值，并通过将最长直径乘以最厚点的数值来评估脂质粥样沉积的严重与否。如果存在多个斑块，则根据上述方法来计算出每个斑块的值，最后取其平均值作为板块尺寸。用SPSS软件进行统计分析。
2.医治40周以后，再次早晨饭前检测患者血浆Hcy水平，肝功、肾功，TC、TG、LDL-C和HDL-C；再次彩超检测颈动脉。包括单一药品组中的颈部动脉血管脂质沉积的大小和IMT值，以及联合用药组中颈部动脉血管脂质沉积的大小和IMT值。
2.方法
2.1分组方法
将病人随机分成两组，对照组
原文链接：http://www.jxszl.com/lwqt/yzlw/357152.html
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