女性不孕症中医证型、病因及影响因素的相关性研究及中药联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕症的Meta分析【字数：5804】
摘 要
【研究目的】
本研究第一部分通过对中药联合来曲唑（Letrozole，LE）的方法来对排卵障碍性不孕症状进行治疗的记录进行研究，就是为了探究采用该方法的治疗手段是否有效，以及其对病患的身体有无不良影响，这些得到的结论将用于实际临床医治。第二部分通过流行病学调查，对2019年9月至2021年1月成都中医药大学附属医院妇科门诊就诊的女性不孕患者进行病例收集，分析女性不孕症中医证型、病因及影响因素之间的相关性，为临床制定个体化的辨证施治方案提供客观科学的参考依据，同时也为本病的预防调摄提供思路。
【研究方法】
Meta分析通过计算机、手工检索PubMed、Medline、Web of Science，以及各种文献数据库如CNKI、维普中文科技数据库( VIP)、万方全文数据库( Wan Fang)，再次基础上将这些文献进行筛选，并用计算机手段将文献中的数据提取出来，对这些科研文章进行偏倚风险评估。Meta分析的实现是基于RevMan5.3这一软件的。
临床研究根据不孕症诊断指南（2019版），纳入符合诊断标准的患者，经知情同意后填写不孕症临床流行病学调查问卷及不孕症中医证候分类表，通过这些收集到的信息，对这些女性患者进行分析，着重于中西医结合，将西医的发病原因与中医的证型分布间的联系进行讨论。在写入调查问卷时，通常采用Epidata，分析数据时采用SPSS26.0。得出结论。
【研究结果】
Meta分析纳入18篇文献，共1249例患者，对结局性指标进行Meta分析。从分析结果可以看出，如果对病人进行中药联合来曲唑的治疗方式，在增加卵泡直径方面，治疗效果跟只服用西药相比，其差异不符合统计学要求，没有统计学意义。在提高排卵率方面，中药联合来曲唑的方式治疗效果要比只服用西药好，并且其差异满足统计学要求中药联合来曲唑的治疗方式对于子宫内膜的影响，就其厚度增加程度来说，比服用西药的方式更好，这种差异满足统计学要求在提高妊娠率方面，其效果比服用西药优秀，且差异满足统计学意义在减少流产率方面，与单纯使用来曲唑比较，两者差异不符合统计学标准在LUFS发生率方面，与单纯使用来曲唑比较，其差异不存在统计学意义在降低患者体重指数（BMI）方面，中医结合来曲唑的方式也是比只用西药的方式好，差异满足统计学要求
2、临床研究
（1）本次研究共收集205例女性不孕患者，其中医证型分布频次由高到低依次为：肾虚肝郁证（23.41%）＞肝郁血瘀证（16.10%）＞肾虚肝郁血瘀证（10.73%）＞肾虚证（10.24%）＞肝郁证（9.76%）＞肾虚肝郁痰湿证（7.32%）＞肝郁痰湿证（4.88%）＞肝郁痰瘀互结证（4.39%）＞肾虚血瘀证（3.41%）＝肾虚痰湿证（3.41%）＝痰湿证（3.41%）＞肾虚肝郁痰瘀互结证（1.46%）＞血瘀证（0.98%）＞痰瘀互结证（0.49%）。
（2）病因分布频次由高到低依次为：排卵障碍（28.29%）＞输卵管因素（23.90%）＞不明原因（19.51%）＞子宫因素（18.05%）＞子宫内膜异位症（8.29%）＞宫颈因素（0.98%）＝免疫因素（0.98%）。
（3）中医证型与影响因素相关性：本次研究将出现频次最高的六个中医证型列为主要中医证型。主要中医证型间年龄、文化程度、婚姻状况、接触环境、饮食偏好、BMI、不孕年限、妊娠次数、流产次数、焦虑抑郁情绪分布具有差异性（P＜0.05）。
（4）病因与影响因素相关性：本次研究将出现频次最高的五种病因列为主要病因。主要病因间年龄、BMI分布具有统计学意义主要病因间文化程度、婚姻状况、接触环境、饮食偏好、不孕年限，以及流产和焦虑情绪分布等其差异不大。
（5）中医证型与病因相关性：不同病因间中医证型分布具有差异性（P＜0.05），其中排卵障碍性不孕多见肾虚肝郁证，输卵管因素性不孕往往表现为肾肝方面如肝郁血瘀证等，不明原因性不孕多见肾虚肝郁证、与肾虚证等，子宫因素性不孕多见肝郁血瘀证、肾虚肝郁证等，子宫内膜异位症性不孕多见肝郁血瘀证等。
【研究结论】
1、Meta分析
通过Meta分析发现，中药联合来曲唑对比单用来曲唑，能有效提高排卵率，并且对妇女的子宫内膜厚度也有改善，女性患者的怀孕几率也有上升，其体重也有减少，具体表现为BMI下降。
2、临床研究
（1）女性患者的症状常表现为肾虚肝郁证，其他的中医证型有肝郁证肾虚肝郁血瘀证以及和肝郁血瘀证等
（2）女性不孕症患者病因以排卵障碍最为常见，其他较少的症状包括子宫方面的症状或者输卵管等方面的症状，还有一些尚未查清。
（3）女患者不孕症中医证型与多个方面有关，与病人的年纪与受教育情况以及婚姻治疗、接触环境、饮食偏好、BMI、不孕年限、妊娠次数、流产次数、焦虑抑郁情绪有关。
（4）女性不孕症病因与患者的年龄、BMI有关。
（5）女性不孕症中医证型与病因具有相关性。
【关键词】女性不孕症、中医证型、病因、影响因素、相关性、中药联合来曲唑、排卵障碍、Meta分析
缩略词中英文对照表
缩略词
英文全称
中文全称
LE
Letrozole
来曲唑
WHO
World Health Organization
世界卫生组织
RCT
Randomized-controlled trial
随机对照试验
BMI
Body Mass Index
体重指数
LUFS
Luteinized Unruptured Follicle Syndrome
未破裂卵泡黄素化综合征
DUB
Dysfunctional uterine bleeding
功能失调性子宫出血
E2
Estradiol
雌二醇
GnRH
Gonadotropin-releasing hormone
下丘脑促性腺激素释放激素
FSH
Follicle-stimulating Hormone
卵泡刺激素
LH
Luteinizing Hormone
促黄体生成素
HPO
Hypothalamicpituitary-ovarian axis
下丘脑-垂体-卵巢轴
Gn
Gonadotropin
促性腺激素
PCOS
Polycystic Ovary Syndrome
多囊卵巢综合征
POF
Premature Ovarian Failure
卵巢早衰
POI
Premature ovarian insufficiency
早发性卵巢功能不全
DOR
Diminished Ovarian Reserve
卵巢储备功能减退
CC
Clomiphene
克罗米芬/氯米芬
PCO
Polycystic ovary
多囊卵巢
HCG
Human chorionic gonadotrophin
绒促性素
HMG
Human menopausal gonadotropin
尿促性素
OHSS
Ovarianhyperstimulation syndrome
卵巢过度刺激征
HSG
hysterosalpingography
子宫输卵管造影
引言
不孕症（infertility）的定义是，配偶之间的无避孕周期性性行为持续一年以上，而女方仍未能获得临床妊娠[1]。由于目前社会对性行为的改观，越来越多的进行婚前性行为，这也就导致了各种流产工作的上涨。另一方面，婚育年龄不断延后，不孕症的发病率也越来越高。世卫组织WHO在多年前就把不孕症排名到人类主要疾病的第三名。[2]。根据资料显示，在全球层面来说，不孕症的患病几率大概在8%～12%，至少1.86亿人患有不孕症[3-4]。因受社会文化、民族背景等因素影响，不孕症在不同国家、民族、地区的发病率亦存在差异。
不孕症在医学上，根据是否妊娠过，被分为两种类型。其中一种为原发性不孕症，这种不孕症的病患类型是女性病患从未妊娠过，而另一种为继发性不孕症，这种患病的妇女与上面刚好相反，有过妊娠，性行为没有采取避孕措施，并且周期性性行为长度在一年以上还是不孕的，就是继发性的不孕症。不孕症由发病原因也可以分为三种类型，分别是男、女性因素不孕症以及不明原因不孕症[5]。这当中的女性因素多数指排卵障碍和盆腔原因等，临床常见的盆腔因素有输卵管堵塞或积水、盆腔炎性疾病及后遗症、各种子宫异常症状如子宫肌瘤等，而高泌乳素血症和早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency, POI）以及卵巢储备功能减退（Diminished Ovarian Reserve, DOR）、甲状腺功能减退症等是引起排卵功能障碍的主要因素。除了这些，病患的生理免疫系统问题，以及其心理状况和和精神压力都是造成不孕症的因素之一。[6]。一项相关性研究表明女性不孕症患者的生育压力是生活质量的消极要素，在关注生理健康的同时应制定有效的心理干预策略[7]。
在西医领域，对不孕症进行治疗，首先要分析清楚病发原因，因为西医对于女性不孕症主要是从病因进行针对治疗。对于排卵障碍性不孕治疗，西医应用来曲唑（Letrozole, LE）、氯米芬（Clomiphene, CC）、绒促性素（Human chorionic gonadotrophin, HCG）、尿促性素（Human menopausal gonadotropin, HMG）等促排卵药物治疗，但存在卵巢过度刺激征（Ovarianhyperstimulation syndrome, OHSS）等影响卵巢的负面作用。针对盆腔器质性病变，西医主要采取手术治疗，利用开腹、腹腔镜、宫腔镜、高强度聚焦超声刀（HIFU）等方式，对病灶进行切除或修复，达到助孕的目的。除上述治疗方式外，期待治疗和辅
助生殖技术也是不孕症常见的治疗方法。
不孕症在古代尚有“无子”“绝产”“绝嗣”之称，古时候，人们将原发性不孕成为“全不产”，而对于另一种继发性不孕，古人称之为“断绪”。我国的中医早在几千年前就对不孕症的发病原因做出了分析，其认为血瘀与肾虚以及痰湿等都市发病因素。《傅青主女科·种子》[8]曾记载“妇人有下身冰冷，非火不暖……夫寒冰之地，不能长草木，重阴之渊不长鱼龙，今胞宫即寒，何能受孕？”，这里就说明了孕妇子宫受寒而无法受精的发病缘由；《张氏医通》中也记录了“瘀积胞门，子宫不净，造成不孕”，这里对不孕症的淤血因素进行记录，《济阴纲目·求子门》[9]曰“女子多气多郁，气多则为火行，诸病交作，生育之道遂阻矣”，说明了女因为心理与精神原因而导致子宫功能紊乱，造成不孕《丹溪心法·卷五·子嗣九十三》中写到：“若是肥盛妇人，禀受甚厚，恣于酒食物之人，经水不调，不能成胎……躯脂满溢，闭塞子宫，宜行湿燥痰”，这是从痰湿的角度描述了不孕症的缘由。对半个世纪以来的中医不孕症资料中的研究结论进行分析[10],可以得出不孕症的发病因素中，以肾功能不足也就是肾虚、血瘀和痰湿肝郁等为主要原因。这些发病机理和一些生理功能异常以及肾气不足有关。辨证分型主要包括肝肾阴虚证和肾阴虚证以及痰湿内阻证和脾肾阳虚证等。
本研究第一部分通过计算机、手工检索PubMed、以及CNKI和Wan Fang还有VIP等数据库，搜索中药联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕的随机对照试验研究（其中实验组采用中医药与来曲唑结合治疗，对照组仅使用曲唑治疗），纳入18篇文献，共1249例患者。运用RevMan5.3软件进行Meta分析，评价中药联合来曲唑改善排卵障碍性不孕卵泡直径与排卵率以及子宫内膜厚度、妊娠率、流产率、LUFS发生率、体重指数（BMI）等结局指标。通过Meta分析为临床试验提供循证依据。
本研究的第二部分通过临床流行病学调查研究，对女性不孕症患者中医证型、病因及相关影响因素进行统计学分析，进而探讨不同证型、病因与影响因素三者的相关性，为临床制定个体化的辨证施治方案提供客观科学的参考依据，同时也为本病的预防调摄提供思路。
第一部分 中药联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕的Meta分析
采用Cochrane 系统评价的方法对中药联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕的临床文献进行分析，以科学地评价其有效性、安全性，指导临床用药。
1、资料与方法
1.1纳入标准
研究设计类型：
trial RCT)。研究对象：排卵障碍导致的不孕症患者，不限其病情类型、数量、来源等。诊断标准参照《不孕症诊断指南》《女性不孕症中西医诊治标准》《妇产科学》（第8版，人民卫生出版社）等拟定。患者病情类型、数量、来源不限。干预措施：治疗组为中药联合来曲唑口服治疗。对照措施：对照组为单纯使用来曲唑口服治疗。疗程：治疗不间断且达至少进行3个疗程。（一个疗程时间为一个月经周期）结局指标：排卵率与子宫内膜厚度以及妊娠率、流产率还有未破裂卵泡黄素化综合征（Luteinized Unruptured Follicle Syndrome，LUFS）发生率、体重指数（Body Mass Index，BMI）、子宫动脉血流参数、子宫内膜类型、排卵个数、血清性激素、基础体温测定、有效周期、和不良反应率等。
1.2排除标准
经典理论探析类、综述类、经验总结类的文献；
研究对象为非排卵障碍导致的不孕症，包括盆腔粘连与盆腔炎及其后遗症还有各种子宫异常等病因，其中也有由男性一方引发的不孕症状。治疗组治疗措施方法采用中医方式，用中药辅以针灸、穴位贴敷等；治疗疗程＜3个月经周期；发表重复的文献。
1.3文献检索策略
专门任命两位实验相关人员为检索员，主要负责对全球范围的各种文献资料进行检索查询。这些可供进行检索的数据库有CNKI和PubMed以及Wan Fang等，中英文数据库都涵盖其中。搜索中药联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕的RCT，搜索的时间范围到二〇二一年一月为截止。搜索方法采用关键词+补充词，其中关键词应包含“中医”与“来曲唑”以及“排卵障碍”“随机对照”等；英文检索不仅有关键词，还要有自由词语，来自PubMed主题词库，包括“Traditional Chinese medicine”“Letrozole” “Infertility” “Aciesis” “Ovulation failure” “Anovulation”“Randomizedcontrolled trial”“RCT”“Clinical trial”等词。设置研究方式为随机或半随机对照实验，并将最后的结果进行挑选，排除一些不符合研究内容的文献资料。
1.4文献筛选
文献筛选的工作具体如下：
使用各种管理软件删除重合文献；人工对不符合要求的文献进行剔除；获取选出文献的全文，对全文的实验过程进行详细阅览，包括研究对象和样本大小以及研究数据等，若文献缺乏的资料或对数据存在异议尽量与作者联系，像作者申请数据资料的补充。当相关工作人员的意见不和时，及时咨询其他研究人员；最后进行2位研究者将文献进行交叉核对。
1.5资料提取
文献筛选完毕后，由2位资料提取员对纳入研究文献进行一般情况及结局指标的提取并交叉进行核对，若有争议，则通过讨论解决。
建立文献资料提取表，对纳入的文献进行资料的提取，提取数据如下：
纳入研究的基本信息：相关作者与刊登文刊以及发表日期，通讯地址等；基线特征：纳入标准与排除标准、诊断标准、各组的样本数量、患者年龄、疗效评级标准、基线是否可比等；研究方案：包含药剂使用情况与对照方式、给药频率、疗程等具体细节；结局指标：提取纳入文献的所有结局指标，如：卵泡直径和LUFS发生率以及子宫内膜厚度还有排卵率、BMI、子宫动脉血流参数、子宫内膜类型、排卵个数、血清性激素、基础体温测定、有效周期、不良反应率与总有效率等。
1.6偏倚风险评估主要通过两位风险评估人员来进行。这两位风险评估员通过Review Manager5.3软件，使用Cochrane协作组的相关评估标准与工具进行评估。具体评估准则为，“low risk”与“high risk”提示分别表示低风险与高风险，而“unclear”表示风险情况不明确。这两名评估员的风险评估工作要互相独立，评估包括隐藏随机分配方案的方法与以及选择性结局报告等问题。
1.7统计学分析
在完成各种文献处理工作后，使用RevMan5.3对文献中的数据进行统合。结局指标选择：排卵率和子宫内膜厚度以及妊娠率等，还有流产率、LUFS发生率、BMI。当结局指标为计数数据时，效应尺度用RR合并；当结局指标为计量数据时，用MD合并，计算区间估计值的大小为。I2异质性检验时，当，认为没有异质性，固定效应模型分析；若，认为有异质性，进行敏感分析，通过敏感分析或者亚组分析来对文献的异质性原因进行讨论；当无法去掉异质性时，使用随机效应模型做Meta分析。在偏倚性评测方面，使用漏斗图分析。
2.结果
2位研究者通过计算机和手工检索的方法对各大中外数据库进行检索，文献总数量为1618，。把这些文献输入Endonte,剔除重复文献后进行人工阅读处理，删除经典理论探析类、综述性、总结性文献115篇，删除非RCT文献20篇。阅读全文，提出不满足要求的文献总数为669。通过上述操作，最终得到18篇文献。图1详细描述了筛选过程。
2.1文献的基本特征
通过检索和筛选，最终纳入18篇RCT文献，有1249名排卵障碍性不孕患者，中药联合LE组633例，LE组616例。结局性指标选择：卵泡直径、排卵率与子宫内膜厚度以及LUFS发生率和、妊娠率、流产率、BMI。其中6篇[11-13,17,21,25]采用卵泡大小比较，14篇[12-23,25,27]文献采用排卵率比较，10篇[11,14,17,19-21,23,25,26,28]采用子宫内膜厚度比较，17篇[11-13,15-28]采用妊娠率比较，4篇[19-21,24]采用流产率比较，1篇[11]采用LUFS发生率比较，2篇[12,26]采用BMI比较。纳入文献的基本特征见表1。
2.2偏倚风险评估
纳入的18项文献的研究设计类型均为RCT，其中1篇[12]采用SPSS完全随机分组法，提示为low risk，1篇[13]采用随机抽样法，提示为low risk；1篇[25]采用随机编号法，提示为low risk，；6篇[14,16-18,21,27]采用随机数字表法，偏倚风险判定为低风险；剩下9研究未说明具体随机方法，判定为未知偏倚风险。结局数据的完整性方面，2项研究[13,25]治疗组和观察组均有脱落，1项研究[25]治疗组和观察组各脱落2例患者，另外1项研究[13]治疗组和观察组各脱落3例患者，这2项研究在结局数据的完整性方面判断为高风险，纳入研究的偏倚风险评估见图2和图3。
表1 纳入文献的基本特征表
作者及年份
研究对象个数
干预方式
结局指标
试验组
对照组
试验组
对照组
赵晓莉 2016[11]
30
30
补肾调周方+LE
LE
①②⑦⑨⑩????
刘慧霞2017[12]
30
30
补肾健脾中药+LE
LE
①⑤⑦????
郭家澍 2018[13]
34
34
补肾毓麟汤+LE
LE
①⑤⑦⑨???
陈丽娟 2020[14]
25
25
补肾活血中药+LE
LE
②⑤⑥
马仲颖 2020[15]
30
30
健脾补肾助卵方+LE
LE
⑤⑦⑨??
王彩莲 2014[16]
30
30
暖巢煲+LE
LE
⑤⑦???
赵凤英 2019[17]
60
60
养阴补血—温肾化痰通络—补肾健脾序贯疗法+
原文链接：http://www.jxszl.com/lwqt/yzlw/357139.html
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