[免费论文]紫杉醇导致外周神经毒性的发病原因探讨
#39;streatment,prognosisandqualityoflife.ThisarticlesummarizedPIPNepidemiology,mechanisms,methodsoftreatment,andhigh-riskfactorstoprovideacorrespondingreferenceforclinicalprevention,treatmentandstudyofPIPN.Keyword：paciltaxel;antineoplasticagents;tubulinmodulators;peripheralnervoussystemdiseases;紫杉醇(paclitaxel,PTX)是目前临床用于治疗多种肿瘤疾病的一线药物[1-4],但其剂量限制性毒性限制了PTX的应用.PTX通常与粒细胞集落刺激因子同时使用以降低血液毒性[5-7],提前注射苯海拉明和地塞米松以避免过敏反应,但是PTX导致的外周神经毒性(paclitaxel-inducedperipheraneuropathy,PIPN)是难以避免且尚无有效治疗方法的毒性反应,通过对PTX化学结构的修饰和新剂型的探究[8-11]也不能有效避免.因此本文通过对目前PTX导致外周神经毒性的发病原因进行分析,揭示PIPN可能发生的病理生理机制,剖析周围神经病变相关因素的临床特点和易感因素等,为PIPN的探究提供参考.PIPN的流行病学探究探究显示,输注PTX导致患者PIPN的发病率很高,总体的范围从57%~83%,其中3~4级PIPN的占2%~33%[12-15].由于很多探究对PIPN评估方式大多采用主观评价方式[16],加之PTX用药时间各不相同,因此部分探究结果存在较大异质性.在几份同质性探究[17,18]中发现,每周输注PTX患者出现2~4级PIPN的发生率为3%~24%;每三周输注PTX患者出现2~4级PIPN的发生率为12%~17.4%;而连续12周和24周输注PTX发生PIPN的发生率为71%和96%[19].PIPN发生率较高,且评价方法不够客观,因此对PIPN的探究具有重要的临床意义和实践价值.PIPN的分子机制探究PTX对处于静止期的神经细胞的毒性作用是造成PIPN的主要原因,通常来说PTX抑制β微管蛋白解聚,导致处于细胞周期G0/G1期和G2/M期的细胞凋亡,对增殖的肿瘤细胞有良好的抑制作用,探究认为PTX导致微管功能障碍是对处于静止期神经细胞造成PIPN的主要机制.完整的微管结构是营养物质在轴突内运输的结构基础[20-22].微管稳定性增加导致轴突生长因子和其他物质的运输异常,使神经细胞正常的生理作用异常,导致PIPN.也有探究显示,PTX会导致神经元能量代谢发生异常,导致外周神经元轴突完整性被破坏甚至发生轴突变性.外周神经细胞是最长的神经远端神经末梢,一旦细胞内运输功能或者能量代谢异常,极易对细胞正常的生理功能造成破坏,进而产生PIPN.感觉神经元比运动神经元更易发生PIPN[23-26],线粒体病变可能是PTX造成两种神经元差异性损伤的原因之一[27],体外实验[28]证明PTX干预细胞后会引起线粒体立即去极化和Ca2+释放,导致Ca2+流出增加,影响线粒体内Ca2+依赖的脱氢酶,减少ATP的产生;因此,PTX干扰线粒体Ca2+的释放和细胞内钙稳态导致细胞的正常功能丧失.JAGGI等[29]用PTX干预后大鼠周围神经轴突后发现大量肿胀空泡的线粒体,证实了周围神经线粒体的功能损伤,PTX引起的线粒体退化仅见于感觉轴突,在运动神经元中并没有发现这种改变.用乙酰-L-肉碱(ALC)预防性治疗不仅能抑制PTX引起的周围神经病变和神经病理疼痛的发生,而且还能防止线粒体能量衰竭[30].PTX对肠神经也有影响,接受PTX化疗的患者肠神经形态发生了明显的变化,表现为严重的神经纤维损失,轴突萎缩,大量的神经纤维发生了脱髓反应,在肠神经中没有观察到聚合的微管,这可能是因为PTX对肠神经正常的生理功能造成破坏以后,神经细胞发生破损甚至变性,从而导致聚合的微管也遭到破坏,说明PTX对肠神经造成的PIPN是不可逆的,难以恢复的.PTX造成的急性疼痛综合征(paclitaxelinducedacutepainsyndrome,PAPS)可能是与神经元细胞内促炎细胞因子如白介素6(IL-6).IL-8.肿瘤坏死因子α(TNF-α)有关,但确切机制尚待探究[31-34].线粒体能量代谢在PIPN中起着重要的作用,可是PTX对线粒体能量代谢依赖比较高的组织,如心肌.肝脏的损伤并不如感觉神经元功能障碍明显;而且PTX对面部神经的影响亦不明显,这都是目前PIPN探究尚未解决的问题.PIPN的临床表现与治疗现状临床上通常出现两种类型的PIPN,暂时性的急性疼痛PIPN(也就是所谓的PAPS)和长期持续性的PIPN.其中发生PAPS的患者比例高达70%,在短时大剂量输注PTX的患者中较为常见.大多数PAPS症状是指尖和脚趾的急性刺痛,输注2~4d后会出现突发性疼痛反应,主要在下肢肌肉和骨骼,表现为肌肉无力,如脚下垂或爬楼困难,影响患者灵活细腻的动作,这对接受PTX治疗的患者造成极大地心理压力和精神负担[35].长期持续性的PIPN造成的感觉功能障碍具有对称性,最初的感觉功能障碍出现在指尖,然后出现在手指和脚趾上,最后逐步扩展到足底和手掌,主要感觉功能障碍表现为麻木.刺痛.神经病理性疼痛和平衡感缺失.神经学检查显示PIPN会导致反射丧失,四肢末梢神经元中的感知阈值升高,严重的PIPN会导致对疼痛和温度的感觉能力丢失.除了感觉功能障碍,PIPN也会导致肌肉痉挛和远端肌肉力量的丧失,然后会发展为严重的肌肉疼痛,导致患者运动功能改变或者丧失.PIPN对自主神经系统功能的改变主要表现为心律失常和直立性低血压,在临床输注时需特别注意.临床上对PIPN的评估主要通过患者的主诉和临床检查.其中主诉评估的方法给评估神经病变等级带来了很大的主观性,因此此方法并不十分客观,这也是目前广泛使用分级方法的限制性.PIPN的发生具有很大的个体差异,识别高风险因素,确定高风险人群,提早干预PIPN的预防和治疗,对于PIPN患者的预后也是十分重要的.探究显示适当降低PTX输注剂量,延长治疗方案间隔会降低PIPN的发生[36,37].同时需注意PTX在体内的总累积剂量,探究表明当PTX在体内累积剂量达到100~300mg·m-2,就有可能发生任何级别的PIPN,累积超过1000mg·m-2几乎全部导致严重的PIPN[38].联合用药是肿瘤一线治疗方法,探究显示PTX与顺铂的联合用药几乎导致所有(比例超过95%)患者都发生PIPN;而与没有神经毒性的化疗药联用如贝伐珠单抗相比,PIPN的发生并没有显着变化.以往认为老年患者更倾向于发生PIPN,但是近年来很多大型流行病学回顾性调查[39,40]显示发生PIPN的概率与年龄相关性不大,只是老年患者发生PIPN后其神经病变的持续性较长.糖尿病患者是发生神经病变的高风险人群,但是目前针对糖尿病患者PTX治疗发生PIPN的结果并不统一,相关性还需要继续探究.值得注意的是PTX的溶剂聚氧乙基蓖麻油对PIPN的发生率并没有影响.在1.3和24h内输注PTX100mg·m-2,对PIPN的发生没有影响.患者PTX峰浓度,游离性PTX浓度和聚氧乙基蓖麻油的峰值浓度在发生PIPN的患者和未发生PIPN的患者体内没有显着差异[41].患者发生PIPN后会导致严重的精神不安,紧张焦虑等症状,目前临床治疗PIPN的方法主要针对神经病理性疼痛.麻木.刺痛的治疗以缓解患者的神经紧张,包括外用止痛药.抗抑郁药等.在一个大型的随机.双盲.安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[42]中,接受PTX治疗的患者每日联用60mg度洛西汀,结果显示度洛西汀可以有效缓解PIPN相关的疼痛.另外还有一些针对PIPN预防性的治疗方法包括使用阿米替林.谷氨酸.谷胱甘肽.白血病抑制因子.类固醇.维甲酸和维生素E等,但这还需要进一步随机对照临床试验的验证.展望PIPN是一个日益严重的问题.首先,随着医疗水平的进步,PTX的治疗方案中会加入很多新的药物和治疗方法,提高了治疗方案的疗效,延长了肿瘤患者的生存期,使得对PIPN的治疗需要较以往更突出[43].第二,很多临床试验探究表明,接受一个完整的PTX治疗方案可能是肿瘤患者预后的一个关键因素.由于PTX的剂量限制性毒性使患者在治疗的同时,需要减少总累积剂量和暴露剂量,但这可能会影响癌症的预后[44].第三,PIPN对于患者日常活动.工作和社交/休闲生活具有负面影响,不利于提高患者的生存质量[45].最后,PIPN的发生.发展和治疗会提高与肿瘤治疗相关的总体医疗成本.因此治疗PIPN对于患者的预后和生存质量有着重要的意义.PTX结构修饰和新剂型的研发极大的提高了药效降低了毒副作用,但是对PIPN的预防治疗有限.目前临床实践中可行的方法是加强对患者神经功能和神经生理的监测,尽早识别PIPN风险的患者,在发生不可逆或严重神经损伤之前尽快降低PTX的剂量.通过药物基因组学筛选与PIPN发生.发展及遗传风险相关的基因.分子标记物是目前的一个探究热点,随着对这些生物标记物的不断了解,未来改进优化临床治疗方案,从而加强对PIPN患者的神经保护,但目前该领域的探究尚不足以达到准确预测与预防PIPN的发生,获得的探究成果距离临床实践远远不够,还需要大量的工作进行探究.参考文献[1]韩滨,刘骁,孙菁,等.紫杉醇胶束与紫杉醇注射剂在荷瘤裸鼠体内的组织分布[J].我国新药与临床杂志,2011,30(8):603-608.[2]KOMATSUM,WHEELERHE,CHUNGS,etal.Pharmacoethnicityinpaclitaxel-inducedsensoryperipheralneuropathy[J].ClinCancerRes,2015,21(19):4337-4346.[3]BACHEGOWDALS,MAKOWERDF,SPARANOJA.Taxanes:impactonbreastcancertherapy[J].AnticancerDrugs,2014,25(5):512-521.[4]ZHANGD,YANGR,WANGS,etal.Paclitaxel:newusesforanolddrug[J].DrugDesDevelTher,2014,8:279-284.[5]MAHTANIRL,PARISIM,GLCKS,etal.Comparativeeffectivenessofearly-linenab-paclitaxelvs.paclitaxelinpatientswithmetastaticbreastcancer:aUScommunity-basedreal-worldanalysis[J].CancerManagRes,2018,10:249-256.
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