PRP对糖尿病足溃疡治疗的研究进展【字数：7324】
【摘要】众所周知，糖尿病患者往往并不只有糖尿病这一种疾病。糖尿病有很多的并发症，足溃疡是其中最严重的一种。糖尿病足溃疡难以被成功治疗有以下几点原因。一：患病时间长。二：患者前期没有体征。三：疾病复发率高。四：治疗难度大。对于病情严重的患者，截肢是最后的选择。PRP一种新的治疗方案，因为以下几个优点，在临床中被采用。一：重建血液循环。二：促进细胞的生长分化。三：消炎、抑菌。四：恢复神经功能。五：抑制细胞凋亡。这篇文章研究了PRP的作用机制，对临床用药方案给出了指南。
【关键词】PRP；VSD；横向骨搬移技术；中药；治疗
糖尿病足溃殇 (DFU) 是糖尿病最常见的并发症之一，病死率、复发率高。这种疾病主要发生在糖尿病患者身上，糖尿病患者的足部血管循环以及足部神经功能受到损害，足部发生溃疡，深部的组织结构被破坏。[1]。糖尿病足溃疡的好发部位在足部。这主要是下面几点原因所致。一：足部的骨骼结构的特性，导致受力不均。二：足部的血管循环受阻。三：患者自身的感染。四：足部神经的损伤。在疾病的晚期，病变往往会蔓延到肌肉和骨骼，溃疡面积增大，重症患者往往会出现局部坏疽。创面长时间不愈合，这类患者通常住院时间长，需要多次清创、长期换药，但效果一般，甚至会出现残疾、畸形，最终导致截肢，所以临床治疗的关键在于控制血糖水平及促进创面愈合与修复[2-3]。富血小板血浆富血小板血浆(PRP)是通过对血液离心得到的。它是一种血液的浓缩物，含有许多生物活性成分。有血小板，还有白细胞，另外还有纤维蛋白。血小板是PRP的主要作用成分，激活后的血小板，能够活化生长因子。生长因子能够作用于病人的创面，缩短患者创面愈合的时间。所以，PRP应用于皮肤，还有肌肉，还有骨骼，还有软组织等的创面治疗，有良好的治疗效果。[4]。随着对该技术不断的研究发现，PRP在糖尿病足溃疡治疗中也具有非常理想的临床疗效。在糖尿病足难愈合性溃疡面治疗中应用PRP不仅可以缩小创面面积，还可以促进创面愈合，缩短住院时间，减轻疼痛程度，临床效果确切。本文就PRP对糖尿病足溃疡治疗中的作用机制以及治疗方案进行综述，以期为临床更好的治疗糖尿病足溃疡提供更加有效的医治方案。
1.糖尿病足溃疡的概述
许多因素会影响这种疾病的发展。像年龄，还有患病时间，还有性别，还有是否吸烟，还有患者血糖水平，还有血脂水平，还有糖化血红蛋白含量等等。其中血管和神经是主要影响因素。患有糖尿病的人，他们的免疫力往往低于正常人，这就导致病菌很容易进入他们的身体。由于糖尿病患者的血糖水平长期处于高水平状态，血管长期处于这种高糖的血液中，血管的弹性下降，血管的功能会下降。足部血管循环的血液量下降，足部组织和神经由于缺乏血液所带来的营养，组织和神经的正常的功能受损。神经功能的损伤会降低患者足部的各种感觉敏感度，降低患者的疼痛感。组织的损伤将是皮肤粘膜屏障失去功能。细菌从而能够大摇大摆进入患者的足部，而患者由于神经的损伤，对疼痛的感觉下降。细菌进入足部组织从而造成溃疡。病原菌的入侵会减缓伤口愈合，并形成癫痕。由此可见，周围神经病变，外周动脉疾病以及感染都容易诱发糖尿病患者并发糖尿病足溃疡，而糖尿病足溃疡作为糖尿病患者最为棘手的并发症，很容易导致病人截肢，严重影响患者的生存质量和身心健康，因此，对糖尿病足溃疡的治疗不容忽视[7]。目前，临床上主要通过以下几种方式来医治糖尿病足溃疡患者，清创治疗感染,缓解压力,护理伤口，必要时进行血管重建等。清创术是治疗慢性非愈合性伤口的标准护理之一，大量文献研究指出，自溶清创能够改善患者的创面组织修复速度，提高患者的治愈率。而采用生物清创可以减少对健康组织的损害，降低了患者的截肢率。外科手术是最后的选择，起效快，但对患者的伤害是最大的。[8]。PRP有以下几点优点。一：重建血液循环。二：促进细胞的生长分化。三：消炎、抑菌。四：恢复神经功能。五：抑制细胞凋亡。PRP治疗方案能够减少创面组织愈合的时间[9]。
2.PRP的概述
富血小板血浆(PRP)是通过对血液离心得到的。它是一种血液的浓缩物，含有许多生物活性成分。临床上主要通过密度梯度离心法和血浆分离置换法来制备富血小板血浆，其中血浆分离置换法更为先进和准确，但是该技术因为操作复杂，价格昂贵而不被选择，目前2次离心将血浆与红细胞分离,去除上清液是制备PRP最为常见的制备方法[10]。制备出来的PRP在临床上可用于多个领域，骨科、口腔外科、心脏外科、运动医学等学科的临床实践中应用广泛，且取得良好效果，且随着对该技术不断的研究发现，PRP有非常强的临床疗效，临床上糖尿病足溃疡患者多采用这个药物来治疗。[11]。PRP的抗炎作用十分显著，这在溃疡组织的修复中发挥了极大的作用。有文献指出，PRP中κB抑制蛋白α呈现高表达，这是因为HGF含量的增加。IκBα是核因子κB的抑制剂,这是常见的免疫因子。另外也有研究报道称，PRP可以降低IL-６的生成,并且能够提高抗炎细胞因子IL-10的水平[12]。PRP有血小板，还有白细胞，两者的含量都很高。在PRP的提取过程中，两者的结构都没有遭到破坏，保留了抗感染的能力。且越来越多的研究报道称，PRP具有非常有效的抗菌作用，抑制的细菌有金黄色葡萄球菌，还有大肠杆菌，还有肺炎克雷伯菌。另外有学者报道称PRP可以促进糖尿病溃疡局部新生血管的形成，PRP中有许多血管活化因子，这些因子能够促进血管的再生。例如，VEGF就是其中的一种，它能够提高血管内皮细胞膜的通透性，促进血管内皮细胞的增殖[13]。PRP除了具备以上治疗作用外，还具备加速细胞新陈代谢、刺激未成熟细胞合成胶原纤维,促成创面再生和修复的作用。因为，PRP具备以上治疗作用，因此很多学者就该技术在治疗糖尿病足溃疡方面的机制进行了研究发现，PRP对糖尿病足溃疡病程中出现的各类损伤均有不同程度的应用和实践。该技术在医治糖尿病足溃疡患者时，主要从以下几个方面来医治的，治疗皮肤软组织创伤，治疗肌腱、韧带创伤，以及治疗骨创伤等。PRP可以治愈软组织的创伤。PRP强烈的抑菌作用，可以提高感染部位对细菌的耐受力，增强抗感染的能力。而且，PRP中其他的活性成分能够清楚已经坏死的组织。PRP中大量的血小板可以加速创面的愈合，血小板提供大量的纤维蛋白，这些蛋白缠绕成网状结构，提供了愈合的基础。PRP可以治愈肌腱的创伤。PRP中有丰富的生长因子，例如：TGF-β1，还有PDGF。这些生长因子有以下的作用。一：提高肉芽组织的生长速度。二：加速创面胶原蛋白的形成。三：提高肌腱的强度和韧性。[14-16]。由此可见，PRP具有较强的组织修复和再生能力，应用于治疗糖尿病足溃疡中可以促进创面愈合，缩短住院时间，减轻疼痛程度，值得在临床推广。
3.PRP治疗糖尿病足溃疡的概述
3.1 PRP治疗糖尿病足溃疡
随着人们生活水平不断的提高，慢性疾病逐渐加剧，目前慢性疾病已成为社会共同关注的卫生问题。尤其是对于糖尿病的急剧增长不容忽视，有数据显示我国的糖尿病已占据世界首位，糖尿病对患者的身心健康有着很大的危害，其中糖尿病足溃疡是一种危害巨大且治疗费用高昂的糖尿病并发症，该病是世界范围内最难愈合的创面之一，是直接导致截肢的主要原因。近几年的调查研究显示，我国糖尿足病在糖尿病患者中的累积患病率高达15%，据统计世界每年有超过一百万的糖尿病患者因糖尿病足而截肢，糖尿病足溃疡难以治愈，因为这个病存在的病理机制有很多。创面的感染是其中一个的因素，这个因素占据了很大的地位[17]。革兰阳性菌进入创面，尤其是金黄色葡萄球菌感染是导致糖尿足病溃疡发病的重要原因之一，患有糖尿病的病人，血糖长期处于很高的状态，这种情况对于病人白细胞的功能会造成很大的伤害，这样就会降低白细胞对抗细菌的能力[18]。尤其是血糖水平没有得到有效控制时，血液循环就会不畅，这样红细胞的移动速度就会变慢，营养物质就难以输送到伤口处，进而就会导致创面难以愈合。除此之外神经损伤，对伤口的愈合也有一定的影响，血糖水平没有得到有效控制，还会对神经造成损害，由此可见糖尿病患者更容易出现创面难以愈合的情况[19]。且很多病人对于创面不引起重视，最终演变成溃疡创面。而病人一旦出现溃疡就很容易被感染，而随着感染的蔓延，感染扩散到血液中，就会出现败血症等危机患者生命的病情，除此之外，在创面和感染得不到有效的控制、发生恶化时，就会难逃截肢的命运。因此抗感染治疗是临床上治疗糖尿足病溃疡最重要的治疗手段，但是长期使用抗生素引起的细菌耐药导致单纯使用抗生素效果不想。加之糖尿足病溃疡患者的创面难以愈合，溃疡的复发率很高。抗生素作为抗感染的常规用药，目前，临床医生存在抗生素滥用的情况，这导致了越来越多的病菌对抗生素产生了耐受性，传统的抗生素往往不能有效抑制病菌的生长，这就导致了溃疡的难以治愈。单纯使用抗生素控制糖尿足病溃疡感染的效果也不尽理想[20]。因此，找寻一种更加有效的治疗方案来抗感染或以及治愈创面是非常有必要的。
随着医疗技术的发展，各种各样的新技术用于治疗糖尿足病溃疡。但是很多的新方法都是在敷料上做创新，而富血小板血浆（PRP）则与众多医治方法不一样，且有研究表明PRP在治疗该病时具有很理想的临床疗效。临床上抽取病人的外周血，将抽取的外周血按照离心，分离，浓缩的步骤进行分离，获得临床所需的血小板用品。这样得到的血小板用品，它的血小板含量高于正常人，往往是几倍的关系。除了含有血小板，这样得到的制品中还含有部分白细胞，还有纤维蛋白，该我了血小板微粒，还有生长因子，还有趋化因子，还有抗菌肽等各类活化分子。[21]。现在临床使用的PRP，它的血小板含量是正常人体血浆含量的2倍以上，科学的临床指南认为，其含量应该为正
常人体的4-8倍才合理。血小板及血小板释放的活性物质是PRP发挥功能的关键，PRP中富含血小板，用于创伤修复的治疗主要是血小板α-颗粒释放的血小板源性生长因子，转化生长因子，表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，胰岛素样生长因子，以及血管内皮生长因子等，这些因子具有促进创面愈合的作用[22]。PRP中高含量的血小板有很多重要的作用。首先，它可以参与免疫反应，表达免疫分子，例如黏附分子，还有表面免疫应答受体。除此之外，它还可以间接参与了免疫反应，它分泌的其他活化因子可以与免疫细胞产生协同作用，增加免疫细胞的抗感染能力，这些因子有趋化因子，还有补体，还有选择素，还有血小板杀菌蛋白，还有抗菌肽。这些因子都直接或间接的参与了免疫反应，都有助于创面的愈合。在某些文献中，PRP还可以作为生物抗菌素使用，也有助于创面的恢复。[23]。因此，由于它的抗菌素作用，PRP在临床上还可以用于抗菌。加之PRP不容易引起耐药，与抗生素同时使用时有协同作用，这种多重特性使其具有传统抗生素所不具备的优势，成为一种新型抗感染手段而应用于临床治疗中。PRP于1988年用于心外科手术的治疗，且随着医疗技术的发展，PRP逐渐的用于整形外科、骨科、口腔科、眼科等多种学科，且都取得了非常理想的临床疗效。目前，很多学者将PRP用于糖尿病足溃疡治疗中并对其进行了深入的研究。蔡浩[24]就PRP在糖尿病足溃疡中的临床应用进行探讨发现，在糖尿病足难愈合性溃疡面治疗中应用PRP不仅可以缩小创面面积，还可以促进创面愈合，缩短住院时间，减轻疼痛程度，临床效果确切。也有学者将PRP与传统方法治疗糖尿病足溃疡的临床疗效进行了对比研究发现，自体PRP与传统方法治疗糖尿病足溃疡的疗效相比，PRP方法显著提高了糖尿病足溃疡的治愈率，加快创面愈合的速度，缩短了治疗的周期。表明自体PRP疗法在治疗糖尿病足溃疡上有着明显的优势，值得在临床广泛推广应用。李婷[25]等学者研究报道称，PRP局部注射疗效较PRP凝胶覆盖而言，能更有效的促进糖尿病足溃疡创面修复。由此可见，PRP在治愈糖尿病溃疡方面有着很佳的临床疗效。PRP能够用于临床治疗糖尿病足溃疡的原因有很多，这主要是因为PRP能够形成多种溃疡愈合机制。机制一：PRP中含有高浓度、高密度的血小板分子，这些血小板分子作用于人体后，能够激活人体释放用于创面愈合的生长因子，以及细胞因子。这些常见的因子有血小板源性生长因子，还有转化生长因子，还有表皮生长因子，还有成纤维细胞生长因子，还有胰岛素样生长因子，还有血管内皮生长因子，还有骨连接素，还有骨钙素，以及纤维蛋白原等，这些人体自身释放的因子，能够作用溃疡创面的正常组织细胞，增加细胞的生长速度，同时，可以修复神经、重建血管。机制二：PRP含有的血小板、白细胞，由于其具有抗菌的作用，可以作为抗菌素作用于患者。机制三：PRP中含有的多种成分作用与患者后，可以提高患者的免疫力，增加患者的抗感染能力，而且，PRP还可以与人体的免疫系统产生协同作用，增强免疫系统的能力。机制四：传统的药物治疗糖尿病足溃疡，需要治疗的时间长，创面愈合缓慢。PRP含有大量的人体因子，因此，创面的愈合速度快，患者治疗周期短。除此之外，李立[26]等学者从信号通路角度就PRP治疗糖尿病足溃疡的机制进行了研究，研究报道显示糖尿病截肢患者截下肢体的远端坏死交界区组和糖尿病截肢患者的近端创面的实验对象，他们创面组织中IL-1β和NLRP3蛋白含量高于正常截肢者体内的水平，同时，对他们进行基因测序，发现糖尿病患者体内控制上述蛋白的的基因含量也要相对多于正常人，而且，还存在相对高表达的现象。对于糖尿病截肢的患者，他的截肢近端组织中的IL-1β和NLRP3蛋白含量高于远端坏死组织。在糖尿病足溃疡患者在使用PRP之前，记录患者溃疡创面组织中的IL-1β和NLRP3蛋白的含量，在使用PRP治疗后，记录患者溃疡创面组织中的IL-1β和NLRP3蛋白的含量，两者比较发现，使用PRP治疗后，患者创面组织中的IL-1β和NLRP3蛋白含量显著下降。(P＜0.05)差异具有统计学意义。从以上实验，我们可以得出PRP能够可以抑制IL-1β和NLRP3蛋白的表达，从而加速溃疡创面的愈合。
3.2 负压封闭引流技术(VSD)联合PRP治疗糖尿病足溃疡
糖尿病患者病患因长时间处于高血糖的状态，这就给细菌生长以及繁殖提供了适宜的生存条件，加之糖尿病病人嗜中性粒细胞趋化能力和移动能力都明显下降，这种情况下患者若出现血管病变的情况，就非常容易出现急慢性化脓性感染。其中糖尿病足是糖尿病病人最常见的并发症，且该病对病人的身心健康都有着巨大的伤害，有数据报道称，患糖尿病的病人有将近85％都是因为足溃疡引发的。糖尿病足主要由金葡菌、Ｂ组链球菌、肠球菌等细菌混合感染诱发，患者一旦感染这些细菌，就容易出现机体缺血、神经病变、感染病变等病变，这些病变又共同作用在足部组织导致溃疡或坏死。糖尿病足病人足部感觉神经敏锐性减退弱，机体运动神经受损严重，很难察觉到外界伤害，长期可导致足部畸形、干燥、破损等；患者长时间处于高血糖状态，创面无法自行修复，逐渐转变为慢性溃疡，迁延不愈，严重影响患者的生活质量[27]。PRP作为一种天然生物制剂，其血小板成分主要来源于患者本身，因此PRP的免疫性原较低，其受到血小板脱颗粒的刺激，能够释放转化成各类生长因子，这些因子在创面的愈合中都发挥着非常重要的作用，因此临床医务人员在治疗糖尿病足溃疡患者时都会选择PRP来进行医治。但是很多临床工作者发现，单独使用PRP的临床效果不是很理想，因此，很多学者发现，PRP联合其他医治方案用于治疗糖尿病足溃疡患者能够发挥更加理想的效果[28]。负压封闭引流技（VSD）可通过封闭创面、负压引流以及创造适宜肉芽生长环境等多种机制来促进创面愈合，因此，临床上主要应用该医疗技术来医治创面溃疡以及感染等。VSD能够用于医治创面溃疡以及感染，是因为该技术具有阻止细菌侵蚀溃疡面组织，减少局部炎性渗出，增加创面血流量，扩张局部微血管等功效，而这些功效可以促进肉芽组织生长，促进创面愈合，除此之外，该医治技术还可以通过伤口引流冲洗、创面暂时封闭等多种方式保护单核细胞、白细胞等组织免受损伤，降低患者感染风险[29]。因此，很多学者将VSD与PRP联合起来用于医治糖尿病足溃疡，并发现两种医疗技术联合起来用于临床医治糖尿病足溃疡效果更加理想。黎日伦[30]等对VSD联合PRP治疗糖尿病足溃疡创面的效果及对患者氧化应激指标的影响进行分析研究发现，行VSD联合PRP治疗的患者治疗总有效率为95.92%，显著高于行常规治疗的患者，接受常规治疗的患者其总有效率为81.63%；治疗后，行VSD联合PRP治疗的患者各项氧化应激指标与行常规治疗的患者相比差异显著，行VSD联合PRP治疗的患者相关治疗时间与费用均显著优于行常规治疗的患者，P＜0.05差异具有统计学意义。由此可见，VSD联合PRP治疗有助于促进糖尿病足溃疡创面愈合，改善机体应激情况，临床可行性较高。胡建武[31]等学者也对VSD联合PRP治疗糖尿病足溃疡患者，进行了相应的临床研究，在对患者进行了为期两周的联合用药后，统计患者的创面愈合率，发现联合用药组患者的创面愈合率为95.65%，愈合率明显高于单独用药组。VSD结合PRP治疗的患者与单独行VSD治疗的患者治疗有效率分别为100%，86.96%，组间差异无统计学意义。联合用药患者的创面愈合时间明显减少，创面愈合的速度得到显著的提升。因此，可以认为联合用药能够产生协同作用，是药物产生更好的作用效果。比单独用药能更好促进创面愈合，缩短创面愈合时间，值得在临床推广。马红伟[32]也报道称联合应用VSD＋PRP的治疗效果明显优于VSD单独应用，是一种疗效可靠、可行性高、实用性强的治疗方案。
3.3 横向骨搬移技术联合PRP治疗糖尿病足溃疡
糖尿病足溃疡患者都面临着巨大的截肢风险，糖尿病足溃疡严重的患者，最后往往面临足部微循环障碍，还有伤口感染，还有坏疽，还有感觉丧失，还有创面的迁延不愈。最终只能行截肢手术，这对患者的身心健康带来了极大的威胁和伤害，因此，找寻一种有效的医治方式对于患者而言有很大的临床意义。有学者研究显示，血小板源性生长因子（PDGFR）含量明显减少可能是导致糖尿病足溃疡患者创面难以愈合的因素之一，糖尿病足溃疡患者皮肤组织中的PDGFR含量明显减少，远低于正常人体的水平。[33]。糖尿病足溃疡患者皮肤组织中的PDGFR含量明显减少，远低于正常人体的水平。PRP在医治该病时可以在短时间内释放出血小板源性生长因子、血管内皮生长因子等生长因子，从而促进创面愈合，因此该技术的临床疗效得到了临床广大医务者很大的认可。但是有学者研究报道称横向骨搬移技术联合PRP用于治疗糖尿病足溃疡较单纯PRP医治而言，具有更加有效的临床疗效[34]。胫骨横向骨搬移技术是Ilizarov理论[34]在软组织缺损方面的延伸目前已经成为治疗糖尿病足溃疡的行之有效的一种新方法，通过给予胫骨骨窗缓慢、稳定而持续的牵张力刺激，刺激患肢血管处于再生活跃状态,激活毛细血管及周围软组织的再生，从而改善患肢微循环,恢复远端肢体的供血及营养支持,进而促进创面愈合。贺银习[35]等学者就横向骨搬移技术联合PRP对糖尿病足溃疡患者创面修复效果及生活质量方面的影响进行探究发现，接受横向骨搬移技术联合PRP治疗的患者和清创后行单纯PRP治疗的患者PDGFR-α和PDGFR-β的含量均较治疗前有所升高，而横向骨搬移技术联合PRP治疗的患者创面缩小率明显大于清创后行单纯PRP治疗的患者，细菌清除率及肉芽组织覆盖率显著高于清创后行单纯PRP治疗的
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